Fils aîné de Henri IV et de Gabrielle d'Estrées, il fut légitimé en 1595 et reçut en apanage le duché de Vendôme.
En 1598, lors de ses fiançailles avec Françoise de Lorraine, fille du duc Philippe-Emmanuel de Mercoeur, il fut nommé gouverneur de Bretagne.
A la mort d'Henri IV, le futur Louis XIII n'avait que neuf ans et la régence fut confiée à la reine mère, Marie de Médicis. Plusieurs princes ambitieux et des Grands mécontents crurent le moment favorable pour s'agiter et réaliser leurs desseins personnels. Au premier rang d'entre eux, deux jeunes princes : les fils de Henri IV et de Gabrielle d'Estrées, César, duc de Vendôme et Alexandre, chevalier de Vendôme, demi-frères du dauphin. La reine, informée que le jeune César était mêlé à tous les conciliabules qui se tenaient à Paris et pour lui éviter une folie, le fit arrêter le 18 janvier 1614 et consigner dans une chambre au Louvre. Quelques semaines plus tard, le prisonnier s'évada et se rendit en Bretagne. Tout en affirmant son intention de servir le roi, il s'efforça de recruter des troupes et se retira dans Blavet dont les fortifications à demi détruites sont encore redoutables. Le 15 mai 1614, à Sainte-Menehould, la reine régente conclut un accord avec les princes rebelles. Ce traité incluait César de Vendôme, bien qu'il ne l'eût pas sollicité. Malgré une lettre de soumission datée du début de juillet 1614, il était encore retranché dans Blavet au mois d'août, ce qui déterminera la reine mère et le jeune roi à marcher sur la Bretagne.
La reine dépêcha à Blavet François Annibal d'Estrées, marquis de Cuvres, frère de Gabrielle d'Estrées, pour qu'il fasse entendre raison à son neveu. Vendôme se résolut à remettre le fort de l'Aigle au marquis de Cuvres qui y plaça une garnison de Suisses. Malgré les demandes insistantes des Etats de Bretagne de retirer son gouvernement à Vendôme, Marie de Médicis le lui laissa avec toutes ses prérogatives. Mais la soumission n'était qu'apparente et très rapidement César se retrouva au cur de toutes les agitations des &laqno; Grands ».
En 1626, César fut compromis dans la conspiration de Chalais destinée à renverser Richelieu. Il fut arrêté et emprisonné à Vincennes. Pour être libéré, il dut résigner son gouvernement de Bretagne (1630) et se retira en Hollande et en Angleterre. Revenu en France à la mort de Richelieu, il s'engagea dans la cabale des &laqno; Importants » (1643), puis se rapprocha de Mazarin et fut placé en 1653 à la tête de l'armée royale de Guyenne.. Il fut alors doté du gouvernement de Bourgogne et de la surintendance générale de la navigation (1650).
Désormais assagi, il mourut en 1665, à 71 ans.